In 1900 werd in Milaan Isotta Fraschini opgericht door Cesare Isotta en de broers Oreste, Vincenzo en Antonio Fraschini. Ze begonnen met de verkoop en later ook met de assemblage van Renault voiturettes met een De Dion motor. Ook werden door het bedrijf auto’s van de merken Mors en Pieper verkocht.

De eerste echte Isotta Fraschini werd in 1903 gebouwd. In 1905 verscheen een race-auto met een enorme 17,2 liter motor en die nam dat jaar deel aan de Coppa Florio.

Van 1907 tot 1909, had het Franse merk De Dietrich een meerderheidsbelang in Isotta Fraschini. Dat betekende een tijdelijk einde van de succesvolle race carriëre, want het Franse bedrijf wilde niet dat haar produkten overschaduwd zouden worden door die van de Italiaanse dochter. Isotta Fraschini leverde ondermeer chassis aan de fabriek van De Dietrich in Luneville en aan de fabriek van dochterbedrijf Turcat-Mery in Marseille.

In 1908 werd het lichte type FE met bovenliggende nokkenas ontworpen, dat achtste werd in de Grand Prix des Voiturettes te Dieppe. Dit succes inspireerde Bugatti om z’n eerste lichte auto met bovenliggende nokkenas te ontwerpen.

Vóór de Eerste Wereldoorlog bestond het programma van Isotta Fraschini hoofdzakelijk uit viercilinder modellen tot ruim 11 liter cilinderinhoud, zoals de Tipo KM en Tipo TM.

Na de Eerste Wereldoorlog bracht Isotta Fraschini de Tipo 8 uit, de eerste productiewagen ter wereld met een achtcilinder lijnmotor. Als opvolger kwam in 1924 de Tipo 8A en in 1926 de Tipo 8A SS Super Spinto. Van 1931 tot 1939 werd de verbeterde versie Tipo 8B gebouwd.

Na 1945 probeerde Isotta Fraschini op de automarkt terug te komen met de Monterosa, met een achterin geplaatste V8 motor. Dit geavanceerde model ging echter nooit in productie, al werden er zo’n 20 stuks gebouwd tot 1949.